Dobbiamo a Robert Kyle il corpo di conoscenze sull’epidemiologia ed evoluzione della MGUS e l’abbandono della primitiva classificazione di gammopatia monoclonale “benigna” (asintomatica, idiopatica, criptogenetica). Lo studio osservazionale, iniziato alla Mayo Clinic negli anni ‘70, ha dimostrato come questa condizione non possa essere considerata “benigna”, per la capacità di evolvere, in una significativa percentuale di soggetti, verso una forma “maligna”.
Il reperto casuale di un picco monoclonale nell’elettroforesi delle sieroproteine, rappresenta un evento che pone il medico di fronte alla decisione di cosa fare e che peso attribuire al dato analitico. Il termine gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) indica la presenza, in alcuni soggetti, di una proteina monoclonale (M) nel siero, senza evidenti manifestazioni di mieloma multiplo (MM), malattia di Waldenstrom (MW) o di una amiloidosi da catene leggere (AL), caratterizzata in particolare da un picco M > 50 anni.
La MGUS (acronimo inglese) è malattia ematologica particolare: contrariamente alla maggior parte delle patologie ematologiche, la sua scoperta è spesso casuale e avviene nel contesto della medicina generale. Di fronte ad una MGUS, che si manifesta nei più differenti contesti clinici, il monitoraggio nel tempo è cruciale, per riconoscere i casi che rimangono stabili, da quelli che evolvono verso una gammopatia sintomatica, in cui è necessario un trattamento chemioterapico.
La MGUS è condizione caratterizzata da una componente monoclonale sierica o urinaria, costituita da una componente midollare di plasmacellule monoclonali inferiore al 10 per cento, in assenza di sintomi o segni, come anemia, lesioni osteolitiche, insufficienza renale, ipercalcemia o iper-viscosità ematica. Ha un’incidenza pari al 5% negli over 70 anni e pari a circa il 10 per cento negli over 80. È considerata patologia benigna, perché circa il 70 per cento dei pazienti muore per altre cause.
Per orientare e facilitare il compito degli ematologi che seguono questi pazienti, il gruppo di esperti del “European Myeloma Network” ha pubblicato delle raccomandazioni per la gestione delle MGUS, contenente diverse informazioni, utili anche per il medico non specialista.
Regressione. La scomparsa della proteina M può avvenire in circa il 2-5% delle MGUS. Si può osservare se si interrompe una terapia immunosoppressiva o si inizia un trattamento, in caso di malattie autoimmuni o infezioni.
Progressione. Un MM è sempre preceduto da una MGUS, mentre nella maggior parte dei casi di MW non si conosce quando questa malattia sia preceduta da una MGUS IgM. La MGUS ha un tasso di progressione verso il MM del 1%/anno. Non c’è riduzione del rischio di progressione, neanche dopo 25 – 35 anni di follow-up.
Infiltrato plasmacellulare. La sua percentuale, nella biopsia ossea, è un importante fattore di rischio e predittore della trasformazione di una MGUS ( >5% : HR = 2,2).
Proteina M. L’incremento è predittivo di progressione (MGUS in evoluzione), con una probabilità cumulativa di evoluzione, a 10 anni, del 6,1% e 16,5%, rispettivamente per una Proteina M >15 g/L. Quindi è anch’essa importante fattore di rischio di trasformazione. Diversi disturbi, legati alla proteina M, determinano una compromissione multi-organo. Le maggiori manifestazioni cliniche, includono lo scompenso cardiaco, epatosplenomegalia, sindrome nefrosica, macroglossia, sindrome del tunnel carpale, neuropatia sensitivo-motoria e autonomica.
Catene leggere κ/λ (FLC) in MGUS. Ha un rischio di progressione inferiore a quello di una MGUS convenzionale, ma nella proteinuria di Bence Jones un alterato rapporto delle FLC κ/λ (100) è associato ad un alto rischio di progressione verso MM o AL amiloidosi. Una MGUS IgM è da considerare come una entità separata; ha un rischio di progressione pari a 1,5%/anno.
Il modello del sistema di valutazione del rischio è derivato da quello della Mayo Clinic (Proteina M > 15 g/L, sottotipo non-IgG ed un alterato rapporto FLC). Consente di stratificare una MGUS in base al numero di fattori di rischio presenti in: basso, intermedio/basso (un fattore presente), intermedio/alto (2 fattori) e alto rischio (3 fattori), di progressione a 20 anni, rispettivamente nel 5%, 21%, 37% e 58%.
MGUS secondaria. E’ spesso un riscontro occasionale, nel work-up di altre malattie. E’ condizione che può presentarsi in soggetti con MM sottoposti a trapianto autologo (nel 10-73% dei casi). Non rappresenta una ripresa di malattia o una nuova malattia e non richiede trattamento.
Infezioni. Il rischio è aumentato di 2 volte, rispetto ad una popolazione di controllo, di sviluppare infezioni batteriche o virali.
Osteoporosi. IL rischio per osteoporosi e fratture (assiali > distali) è pure aumentato. La prevalenza di MGUS è del 3.6% nei pazienti con osteoporosi (2% in quelli senza), sale al 15% nei soggetti con fratture vertebrali acute da osteoporosi. Non c’è differenza tra i due gruppi, con e senza fratture, rispetto al rischio di progressione della MGUS. La presenza di lesioni ossee, deve portare ad una rapida valutazione che escluda la presenza di MM.
Neoplasie. Rischio aumentato di 2-8 volte anche nelle sindromi mielodisplastiche, nella leucemia mieloide acuta e per la policitemia vera.
Trombo-embolie. RF aumentato di 2-3 volte. Il rischio di trombosi venosa e arteriosa è aumentato nelle MGUS IgG e IgA, ma non nelle IgM.
Malattie neurologiche. La MGUS IgM è associata a una neuropatia periferica (demielinizzante). Gli anticorpi anti-MAG sono presenti nel 50% dei pazienti con MGUS IgM, associata a neuropatia.
Malattie ematologiche. Spesso associata a MGUS (IgM k) la malattia da agglutinine fredde, come è più frequente, verso la popolazione generale, la porpora trombocitopenica.
Malattie renali. Sono correlate, all’effetto tossico del clone MGUS, diverse patologie renali, inclusa la malattia da deposizione di immunoglobuline monoclonali, le glomerulopatie immunologiche e le glomerulonefriti crioglobulinemiche (tipo I e II). E’ recente la proposta del termine “gammopatie monoclonali di significato renale” (MGRS), per distinguerle dalle MGUS asintomatiche, visto che le MGUS a catene leggere (a basso rischio di progressione maligna), sviluppano nel 23% dei casi una patologia renale rilevante.
Cute. La MGUS gioca un ruolo nella patogenesi degli xantomi piani e nella sindrome di Schnizler, che può causare orticaria cronica, artralgie, febbre intermittente e dolori ossei.
Terapia. Si inizia solo se la MGUS diventa una malattia sintomatica.
Test diagnostici. Si eseguono i test per gammopatia monoclonale nei pazienti che hanno sintomi di MM, AL o MW. La maggior parte delle malattie linfoproliferative si presenta con segni e sintomi aspecifici, con l’eccezione delle lesioni osteolitiche diffuse, della macroglossia, della cardiomiopatia inflitrativa e dell’occlusione delle vene retiniche. È per questa ragione che la maggior parte delle MGUS, viene diagnosticata per caso. La gammopatia monoclonale è associata ad un gran numero di patologie non maligne (dermatologiche, nefrologiche, endocrinologiche e reumatologiche), da considerare nella diagnosi differenziale. Tra gli esami da prescrivere (prima istanza), le linee guida segnalano : elettroforesi delle proteine sieriche, Immunofissazione sierica/urinaria, dosaggio delle catene leggere libere sieriche (FLC).
L’elettroforesi delle proteine urinarie viene prescritta in seconda battuta, quando si identifica un clone di proteine M. Questo insieme di test è altamente sensibile, perché in grado di identificare un clone M in tutti i pazienti con mieloma multiplo, AL e MW. Una volta identificato il clone proteico, le valutazioni successive dipendono dalla probabilità pre-test di una malattia linfoproliferativa e dalla presenza di una ragionevole diagnosi alternativa, a fronte di una sintomatologia.
I test di secondo livello includono : esame emocromocitometrico; calcio sierico; creatinina; dosaggio delle catene leggere libere sieriche (FLC); immunofissazione ed elettroforesi proteica sulle urine delle 24H.
Malgrado l’evoluzione verso una forma maligna interessi una minoranza dei soggetti con MGUS, la condizione è considerata un precursore obbligato delle diverse malattie linfoproliferative. Proprio per questa ragione le linee guida internazionali, riassunte recentemente dalla rivista Blood, consigliano un follow-up più o meno serrato a seconda della stratificazione del rischio individuale.
Le varie forme hanno criteri diagnostici e rischio evolutivo diverso.
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