CAR T contro il linfoma

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L’arma “definitiva” contro i tumori è l’immunoterapia, parola di Nobel 2018. Tasuku Honjo (76 anni, Università di Tokyo) e James P. Allison (70 anni, Anderson Cancer Center) sono convinti che potrebbe davvero sconfiggere il cancro, entro il 2050. Se non riuscissimo ad eliminare proprio tutti i tumori, dicono, potremmo comunque bloccarli, impedendo loro di continuare a crescere.

All’inizio degli anni ’90, Allison scopre la prima proteina bersaglio dei tumori, chiamata CTLA-4, sulla superficie delle cellule immunitarie chiamate linfociti T; nello stesso periodo e sulle stesse cellule, Tasuku Honjo isola la proteina “chiave” PD1. Per entrambi i Nobel, da vent’anni, “il sistema immunitario è la base della battaglia contro il cancro” e la ricerca, da tempo, segue i loro passi.

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è il sottotipo più comune (rappresenta circa un caso su tre di linfoma non-Hodgkin (NHL). E’ a rapida crescita ed aggressivo. Per fortuna, di norma, risponde al trattamento di prima linea. Purtroppo la malattia recidiva nel 40 per cento dei pazienti e, quando questo si verifica, le opzioni terapeutiche di salvataggio sono limitate e la sopravvivenza è breve. Si stima che ogni anno ci siano, nel mondo, circa 150.000 nuovi casi di DLBCL.

Una delle “terapie emergenti”, la CAR T, è stata approvata nella cura del linfoma a cellule B ed ha ricevuto la consacrazione, nell’ultimo congresso (dicembre 2018) dell’American Society of Hematology (ASH), svoltosi a San Diego. La terapia è stata “approvata” negli Stati Uniti, nella primavera 2017 ed in Europa nel 2018. La denominazione è l’acronimo di “Chimeric Antigen Receptor T-Cell” (CAR T) che, riferendosi letteralmente alle cellule ingegnerizzate, descrive in realtà un complesso procedimento, in cui alcune cellule del sistema immunitario vengono prelevate dal paziente per essere sottoposte, in laboratorio, a modifica genetica al fine di renderle capaci di riconoscere e combattere le cellule tumorali. Proprio a questo scopo vengono, come una comune medicina, reinfuse nello stesso paziente.

Con la presentazione al congresso del ASH dei risultati aggiornati dello studio di fase Ib/II G029365, prende forma il dossier per la registrazione e l’impiego di polatuzumab vedotin specificatamente nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, recidivato o refrattario, non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il dossier risulta così pronto, per la presentazione alle autorità regolatorie dei vari Paesi del mondo.

Si tratta quindi di un innovativo e complesso approccio terapeutico, contro la malattia “tumore”. Uno dei principali problemi clinici ancora da risolvere è quello degli effetti collaterali, che possono apparire, in forme serie, in circa il 25% dei pazienti. Il motivo risiede nella modifica delle cellule T che, essendo attive, possono dare luogo ad una sindrome da rilascio di citochine.

Vari studi (e pubblicazioni) si sono occupati del tema. Lo studio ZUMA-1, i cui significativi dati preliminari (resi noti dopo i primi 15,4 mesi di follow-up) hanno mostrato un tasso (OR) del 82% di risposte complete. I dati di 101 pazienti, con un follow-up di 27,1 mesi, confermano le prime indicazioni. Non è stato possibile finora determinare la sopravvivenza globale, così come non sono stati segnalati effetti collaterali diversi da quelli previsti.

Un ulteriore studio, JULIET, pubblicato sul New England Journal of Medicine, condotto in 27 centri di dieci paesi, con una popolazione di studio di 115 pazienti, ha portato a conclusioni simili, anche se inferiori, con un OR del 54% e un tasso di CR del 40%. Interessante anche il profilo di sicurezza emerso: la sindrome citochinica ha interessato una quota non trascurabile di malati, il 23%, il 16% dei quali ha avuto bisogno del trattamento. Tutti sono comunque stati curati e si sono ripresi. Al di là di questa manifestazione, ci sono stati anche altri effetti indesiderati e previsti: infezioni (19%), febbre (15%), eventi neurologici (11%) e tumor lysis syndome (2%). Non sono stati segnalati decessi.

Il Polatuzumab vedotin è un farmaco anticorpo coniugato (anti-CD79b, proteina altamente specifica espressa nella maggior parte delle neoplasie linfocitarie B), che, somministrato in associazione con rituximab-bendamustina (BR) ha determinato una sopravvivenza complessiva mediana (OS) di oltre un anno (contro i 4,7 mesi del gruppo trattato con solo rituximab-bendamustina). L’aggiunta del farmaco sperimentale, alla terapia con BR, ha prodotto una riduzione del rischio di progressione di malattia e di mortalità del 66%; nel gruppo polatuzumab vedotin-BR il 40% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa, rispetto al 18% dei soggetti con solo BR.

Lo studio di Fase Ib/II GO29365 è il primo e unico studio randomizzato a documentare un beneficio, in termini di sopravvivenza, nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivo/refrattario, non candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il farmaco, in terapia associativa, raddoppia la sopravvivenza e si candida sicuramente a diventare un’efficace opzione terapeutica.

Non a caso ha ricevuto, negli USA, la Breakthrough Therapy Designation (terapia fortemente innovativa) e la designazione di ‘farmaco orfano’, dal FDA. In Europa, l’EMA ha riconosciuto al preparato la designazione di Priority Medicine (Farmaco prioritario) e di farmaco orfano, per le stesse indicazioni terapeutiche.

La terapia è attualmente in fase di sperimentazione anche per altri tipi di linfoma non-Hodgkin.

La strada sembra tracciata!

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